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上世纪60年代初，美国提出了所谓的“灵活反应”理论。为了贯彻这项理论，美军一定要具有在全世界内向热点地区迅速部署作战力量的能力。为此，必须研制新型运输机。
在这个转型进程中，美国总统肯尼迪以及国防部长麦克纳马拉发挥了特别的重要的作用。在这两人的推动下，美国有关部门提升了根据“灵活反应”战略加强空运力量建设的优先级，使新式喷气式运输机被列为优先发展的重点项目，进而提升了军事空运勤务司令部（MATS，后改名为军事空运司令部，简称MAC）的地位。
1963年8月22日，肯尼迪在华盛顿远程遥控，亲手打开了位于佐治亚州玛丽埃塔的洛克希德公司飞机制造厂车间大门，首架C-141A被牵引而出，公开亮相。
图示：难得一见的美制C-141运输机和俄制伊尔-76运输机相伴左右的照片。两机在外观上有许多特征接近，可以说在设计理念上互有短长。
C-141的服役使得外界开始高度关注美国军事空运力量。到1968年，C-141已经在几次大规模行动(包括美军部分部队撤离德国）中证明了自身的能力。据1968财政年度（C-141正式服役三年之后）的相关统计多个方面数据显示，虽然该型运输机的数量只占MAC所属运输机总数的大约50%，但其运输量已经占到82%。
洛克希德公司制造的第一架该型运输机即被命名为C-141A，基本上等同于批产型号。当该机还在爱德华兹空军基地进行研发试飞时，洛克希德公司的生产线上慢慢的开始批量制造C-141A了。这样，C-141迅速服役。在初始阶段，C-141只担负有限任务，通过试飞逐步扩大任务范围、克服各种各样的性能缺陷。在上世纪90年代逐步取代C-141的C-17也借鉴了这种研发和生产方式。
1963年12月17日，第一架C-141A进行了首飞，持续了55分钟。有报道称，为了庆祝莱特兄弟实施人类首次飞行60周年纪念日，此次试飞比原计划提前2天进行。在首次试飞之前的3天内，该机实施了若干次跑道滑行。
12月17日早晨，洛克希德公司的试飞员苏利文及其四人机组驾驶这架飞机飞至佐治亚州上空约2440米的高度，并且进行了左右各倾斜10度的转弯飞行。由于未收起落架，因此飞行速度未超过311.14千米/小时。
在后续的试飞中，人们发现C-141采用的曲面式尾部货舱门能够在打开状态下承受370.4千米/小时的飞行速度。由于C-141A空投时的飞行速度超过了此前研制的运输机，加之可承受这种速度的降落伞在1964年仍处于研制状态，因此该机在早期试飞中并未在370.4千米/小时飞行速度下打开尾舱门空投。
在试飞项目的第一年内，上述C-141A在最大起飞重量的情况下实现了马赫数0.89的飞行速度。根据试飞项目当时的估计，这种运输机在执行正常任务时的速度将限制在马赫数0.82；而在该机服役后，其正常飞行速度确定为马赫数0.767(在上世纪70年代初发生能源危机的背景下，该机将巡航速度确定为更加经济的马赫数0.74）。在第一年度试飞项目中，该机的飞行高度达到了40000英尺（约12200米）。
C-141最初安装的襟翼伸展装置曾多次出现故障，主要现象是两个动作筒在回收时缠绕在一起。由于螺旋动作筒没办法实现有效的同步运行，从而使襟翼常常会出现无法重合的现象。1964年，设计人员在爱德华兹空军基地进行了一项采用非连接方式的试验性调整项目，最终解决了第一架C-141出现的上述故障，而这种方法最终运用于该型运输机的制造流程。
最初，在C-141安装的垂直带状大气测量仪虽然可靠性很高，但并未获得空勤人员广泛认同。带状测量仪从“中央大气数据计算机”（CADC)获取大气数据，而不是直接测量，飞行员起初并不习惯它的使用方式。
CADC的功能是对大气压力和温度输入数据来进行分析，并且生成包括飞行高度和速度在内的有关数据。CADC系统还能够在探测到故障的情况下用警报灯告警。未解决问题，洛克希德公司在参与早期试飞项目的C-141上安装了传统的圆形“蒸汽压力表”式空速管，并与带状测量仪相互参考，从而使部分空勤人员逐步适应了后者的使用方法。
C-141运输机采用四人机组，相比伊尔-76更为优化，乘员也位于一个舱室内，便于沟通。
在得克萨斯州的兰多夫空军基地，C-141项目的试飞组织者在1架T-39型教练机上加装了一套垂直带状测量仪，使空勤人员得以熟悉C-141这种设备。此后，垂直带状测量仪以及CADC系统逐渐被空勤人员所接受。
垂直带状测量仪与CADC系统的有效融合实现了较高的测量精度，是确保精确定位和环境感知的重要条件之一，也有助于提高空投效率。
MAC提供了C-141A型所能装载的标准化装备的清单，不仅明确了货物装载基准，而且统一了货物的摆放位置。清单上所列举的货物及其重量都具有恒定特征，并且按照飞机自身基本重量做了统一计算。清单中包括了从消防斧到耳机、麦克风在内的所有装备。
1971年，MAC又制定了一份清单，要求沿货舱侧壁安装100副氧气面罩及氧气管，防止乘员因货舱失压而面临危险。该机装载了9个便携式氧气瓶，其中1个置于机组人员的卫生间内。
C-141的货舱，两侧红色的物体为乘员座椅，座椅护网处悬挂有黄色的氧气面罩。
在下达任务指令的文件中，使用字母组合标示C-141所担负的不同任务。这些字母组合包括：AE-空中医疗后送；C-货物；CP-货物和乘客；P-乘客；CAP-作战空运（空降）伞兵；CAC-作战空运（空降）货物；M-导弹；DV-大使支援飞行和尊贵访问者；SD-静态展示。
美国空军C-141A运输机飞抵新西兰奥克兰机场，参加当地举行的航展，对公众开放展示。
所有C-141A（包括1架民用型L-300A的展示样机）均由洛克希德公司所属玛丽埃塔工厂制造。上世纪70年代末至80年代初，根据美国空军与洛克希德公司签署的制造合同，后者将C-141A的机身长度增加23英尺（约7.02米）并命名为C-141B。后来有少量C-141B改装成C-141C，但并未调整机身几何尺寸。
虽然C-141的最大飞行速度能达到马赫数0.89，但飞行员奉命一定不可以超过马赫数0.825。在执行空运任务时，C-141的巡航速度通常为马赫数0.74。在特殊情况下，飞行员可以超过马赫数0.74，这称为“匆忙回家动力”，但这需要获得批准。
根据C-141A最初的设计的具体方案，该机的最大起飞重量为约143340千克。如果下降速度不超过1.83米/秒，那么该机能以这个重量着陆。假设在起飞过程中发生紧急状况而必须立即返回基地，那么此性能就显示出重要性了。C-141在制造时考虑了机身的坚固性，从而确保该机能在装载重型货物的情况下着陆。
随着C-141的使用技巧日趋成熟，该机不断突破飞行重量记录。根据多种消息来源，C-141A/B的最大起飞重量一度达到147420千克，加装货舱滑板后增至156450千克。上述数字包括在起飞滑跑时需要消耗的1吨航油。
首批制造的C-141A部分性能与后续批次不一样。第五架C-141A实施了所有明确下来的改装项目，从而成为C-141真正意义上的基本型。后来的第6007号机负责各种气象条件下的试飞，第6008号机大多数都用在实施空投试验等。
第一批C-141A机身前侧的机组人员舱门采取了向外平开方式，此后改为滑动门。这批采用前侧平开门的C-141A并未作为运输机在MAC服役，而是作为空军系统司令部（此后更名为空军器材司令部）的测试平台，命名为NC-141A，“N”表示它们并不适于执行传统任务。这批飞机于90年代末退役。
正在换装机鼻的NC-141A，该机隶属第4950测试联队，大多数都用在测试洛克希德公司研制的新型机载雷达。
早期的C-141A在后侧货舱门上加装了若干个小型舱门，主要是在没有必要打开整个货舱门的情况下使用。这种设计并未体现于批产型号，只有小部分C-141A服役时仍然留有这种小型舱门。
在上世纪60年代的大部分时间内，C-141A一直在努力解决起落架裂缝以及压力舱壁失效等问题。但从外观上看，所有批次C-141A在外观上没多少区别。
根据MAC的记录，C-141A的服役数量在1969年达到了277架的最大值，另有7架损毁或作为试验飞机未在空军服役。
早在1961年5月，美空军就曾考虑加长C-141A的机身以及提高其空中加油能力的问题。但据MAC的历史资料显示，美国空军于当月18日就做出了取消C-141A空中加油需求和在机身前侧增加舱门的决定，原因是实施此类改进需要彻底重新设计，并进行大量风洞试验，从而大幅度增加成本。
洛克希德公司长期主张研制C-141的加长改型。上世纪60年代中期，该公司建议将C-141A的机身加长约11.29米，并相应改装三轮车式主起落架。与之相比，实际改装的C-141B的机身长度比A型增加了23.3英尺(7.11米），而且保留了原有的起落架结构。
在1973年的第四次中东战争期间，由于欧洲盟国拒绝向以色列提供补给的美国飞机在本国着陆，C-141A不得不采取在亚速尔群岛着陆的方式飞抵以色列。这使美国意识到，有必要让C-141具备空中加油能力。
美国空军于1975年向洛克希德公司提供资金，要求后者将1架C-141A改装为机身较长且具备空中加油能力的C-141B型。与C-141A相比，C-141B的货舱面积增大了约21.67平方米，可用空间增加约59.58立方米，能够多装3个货盘。在充分的利用空间和载重能力的情况下，3架C-141B的装载量有可能相当于4架C-141A。
正如美国空军在一份报告中所描述的情况：“C-141A的改装相当于增加了90架该型飞机的运输能力，而改装成本远远低于采购新飞机。此外，实施改装不要增加机组人员或保障装备，从而在增加货运空间的情况下逐步降低了成本。”
第一架完成机身加长改装的C-141A被命名为YC-141B，该机于1977年6月6日飞抵位于爱德华兹空军基地的空军试飞中心，先后完成了飞行质量、最小控制速度测试以及空中加油能力测试等试飞项目。据称该机每分钟能够加油约4090升。
YC-141B试飞成功后，洛克希德公司于1978年6月与美国空军签署了一份价值4.075亿美元的制造合同，为MAC当时所属的271架C-141A全部实施加长改装，最终完成270架。到1980年10月，C-141改装生产线个工作日内即可改装为C-141B。
正在洛克希德飞机工厂内进行舱段改进的C-141A，请注意其机身上黄色的部位即为加装的舱段。
1982年6月29日，洛克希德公司向美国空军交付了第270架C-141B，改装比原计划提前两周结束，实际开支比预算节约2000万美元。
MAC的部分C-141空勤人员接受了“低层次特种作战行动”训练。1994年，13架C-141B改装了特制的起落架，目的是增强这些运输机执行此类任务的能力。第二阶段SOLL型C-141在机鼻部位安装了前视红外（FLIR）传感器，并在机鼻两侧各加装了1个整流罩，用于撒布红外诱饵应对敌方导弹。
上世纪90年代，63架C-141B改装了玻璃化座舱仪表系统，在实施“自动导航和座舱升级”（ACUG）项目后还进行了“全球定位系统增强导航系统”的测试，并测试了一种新式“全天候飞行控制管理系统”。这就是C-141C。改装于2001年结束。
C-141C的“准玻璃座舱”，虽然仍有不少机械仪表，但相比原型，座舱的液晶显示屏承担了首要多个方面数据显示任务。
在美国空军现役空运力量逐步改装C-17的背景下，C-141C开始转隶空军预备役部队以及空中国民警卫队。
C-141安装了性能优异的TF33-P7型涡扇发动机，这种发动机由普拉特-惠特尼公司研制，起飞推力达到90千牛。
曾在1959至1963年担任C-141项目经理的斯皮勒斯上校在接受历史学家采访时指出，C-141是“美国第一种真正满足所有动力需求的飞机，与老式飞机相比，C-141动力系统的功率水平实际上略高于需求。”
TF33不仅推力大，而且可靠性较高。随着这种发动机不间断地积累飞行时间，研发人员开始尝试通过试验确定其大修间隔。这个间隔随着发动机的一直在改进而逐步增大。1964年，TF33的大修间隔时间（TBO）为2400小时。在设计人员对发动机实施检查和分析后，TBO提高至3200小时。1967年，6架担负测试任务的C-141的TBO达到4000小时。
到上世纪70年代初，TBO已经提高至8000小时，从而大幅度提升了经济性。此后，制造厂商使用性能较好的替代式零部件对发动机进行了整修，包括更换第一级涡轮、过渡进气道和石墨垫圈，从而使整修后的TBO达到了12000小时。此外，通过改进油料，缓解了石墨垫圈的老化现象。
美国空军为了能够更好的保证C-141发动机的正常使用，从普·惠公司采购了1468台TF33-P7型发动机，共计耗资将近4亿美元，单价为266336美元。在为284架C-141各提供4台发动机的情况下，还剩余332台备用发动机。
随着C-141的飞行时间持续不断的增加，人们发现由于担负空运任务与承担训练职责的C-141发动机使用特性有很大区别，前者“循环”少，单次飞行时间较长；而后者的“循环”多，单次飞行时间短（“循环”通常是指发动机起飞启动、巡航、着陆和关闭的整一个流程，此过程中温度和转速一直在发生明显的变化），为了延长发动机寿命，美国空军从1969年9月开始，对这两类部队使用的发动机进行交换使用。
TF33源于老式的J57型涡喷发动机，去掉了前三级压缩器并安装了两级涡扇。J57还衍生出一种JT3D型涡扇发动机，用于波音-707、DC-8型客机以及B-52H轰炸机。截至1984年，JT3D/TF33系列发动机的制造数量超越了8550台。
1966年，美国空军在全世界内建立了以C-141为主的若干个军事空运联队。这些联队及其部署基地分布如下：驻加州特拉维斯空军基地的第60联队；驻华盛顿州麦克科德空军基地的第62联队；驻加州诺顿空军基地的第63联队；驻特拉华州多佛空军基地的第436联队；驻南卡罗来纳州查尔斯顿空军基地的第437联队；驻新泽西州马奎尔空军基地的第438联队；驻俄克拉荷马州阿尔图斯空军基地的第443（训练）联队。
美国空军预备役联队与现役飞行联队使用相同的C-141，并按照“结对子”的方式支援现役联队。例如驻麦克科德空军基地的第446预备役联队支援第62联队，其任务量相当于后者的三分之一。第63联队得到第445预备役联队的支援。驻查尔斯顿空军基地的第315预备役联队支援同驻该基地的第437联队，特拉维斯空军基地的第349预备役联队支援同驻该基地的第60联队所属C-141和C-5。
从1986年开始，C-141B和C-141C移交空中国民警卫队以及空军预备役部队，国民警卫队的C-141部队包括部署于田纳西州的第164空运联队以及密西西比州的第172联队。80年代后期，装备C-141的空军预备役部队包括驻莱特-帕特森空军基地的第445联队，驻马奇空军预备役基地的第452空中机动联队，驻马里兰州安德森空军基地的第459联队，驻马奎尔空军基地的第514联队所属第732空运中队。
1965年4月，C-141开始在美国空军服役，从而使MATS进一步巩固了自己的战略地位。除了多种具有里程碑意义的“第一次”之外，C-141成为运送被营救人质、灾难受害者、救灾物资以及总统专车的可靠工具。当电视新闻中报道此类重大事件时，观众们通常会看到这种运输机的身影，而被营救的男女公民(有时还包括儿童）通常通过尾部舱门走出飞机。
美国空军曾于1997年编撰过自己的冷战大事记，其中描述了C-141以及其它型号运输机突出表现的大量事例。如1970年11月的一份文件记录了MAC应对自然灾害的能力，当时数架C-141A向东巴基斯坦（此后的孟加拉国）首都达卡输送人员和装备，帮助该地区从一场毁灭性海啸所造成的巨大灾难中恢复元气。以下是其他的例子。
C-141能够装运1枚“侏儒”洲际弹道导弹。美国空军于1966年1月接收了首架根据装载“侏儒”导弹运输需求完成改装的C-141A。1966年4月23日，作为试飞工作的一个项目，一架可以装载“侏儒”导弹的C-141改型在以马赫数0.85飞行时展示了过载为2.5g的俯冲改水平飞行。1966年10月10日，首批5架C-141A的其中1架飞抵希尔空军基地，装载一枚“侏儒”导弹并进行了结构性试飞。当时，这枚导弹装载在C-141货舱内特制的“运载和储存集装箱”内。
1970年4月14日，美国空军派遣1架C-141A首次空运了一枚具备实战部署能力的“侏儒”Ⅲ型导弹，从希尔空军基地飞至位于北达科他州的米诺特空军基地。
1973年2月12日，几架经过特殊改装的C-141A在垂尾上涂装了红十字标志，随后飞往河内接收首批590名被越南方面释放的美军战俘。在这次被称为“回家”行动的首日，第63军事空运联队所属的一架C-141A成为首架执行此类任务的美军运输机，第62和60联队的C-141随后也担负了这次空运任务。同年，MAC的空勤人员因在“回家”行动中的出色表现而被授予“麦凯奖杯”。
图示：运送越战美军战俘回国的C-141运输机绰号“河内出租车”，该机后来被美国空军博物馆收藏。2006年5月5日，该机被拉出机库，供当年的战俘及其家属参观。
1973年2月12日至4月1日，部署于华盛顿西部的麦克科德空军基地的第62联队的C-141在“回家”行动计飞行约754小时，其中6次飞往河内，同时执行了4次后备空降任务，并且12次从菲律宾的克拉克空军基地飞往美国，此外还担负了几次国内飞行任务。
美国很看重南极科考，设置了多个考察站。为了给考察站提供补给，在南极麦克默多湾为C-141设置了起降场，用来输送补给品。然而在南极洲的冬季（6月）不适宜实施这种着陆，只能设法空投。
执行冬季南极洲空投行动的C-141从新西兰克赖斯特彻奇起飞，中途要依靠KC-10实施空中加油。空投点位于麦克默多湾或南极点。但这两个位置上的空投方式是不同的。南极点上空的温度更低，可能会引起后舱门结冰。而且打开后舱门会引起更大阻力，消耗更多燃油，导致余油不足以返回新西兰。为此，在南极点上空空投时，机组人员要打开侧面的空降舱门，投下物资。在麦克默多湾上空则能够最终靠尾部的货舱门空投。
伊拉克军队于1990年8月2日入侵科威特。6天之后，由预备役人员驾驶的1架C-141成为美国空军第一架前往海湾地区着陆的运输机。在这次战争的美军作战力量集结时期(也就是“沙漠盾牌”行动期间），C-141担负了主要运输任务，共执行战区间空运任务5549架次，比排名第二位的C-130多出两倍。在“沙漠风暴”行动的作战阶段，C-141的任务数量同样相当于C-130的两倍以上。
在这两个阶段的战区间空运行动中，C-141总共出动30319架次，分别运送人员72635和16751人次。如果考虑战区内空运任务计算在内，C-130的出动架次肯定高居榜首，但就洲际战略空运而言，C-141是美军当之无愧的主力。
1990年11月，“沙漠盾牌”行动第二阶段，德国莱茵-美因空军基地里的美国空军C-5和C-141运输机，
1973年10月13日之后的1个月内，在以色列发起的代号为“五分硬币”的作战行动中，包括C-141A在内的MAC所属运输机担负了向以色列输送战争物资的任务。从1975年4月底至9月中旬，C-141A以及民用飞机分别出动251和349架次，将121562名难民从东南亚输送至美国。
在此期间，美国空军派遣的2架C-141还实施了一次冷战期间少见的飞行，它们应罗马尼亚政府要求飞往其首都布加勒斯特，为该国输送救灾物资。
1976年8月20日，朝鲜军人在一次由砍树所引发的冲突事件中杀死了两名美国军官（史称“白杨树事件”），时刻处于待命状态的C-141和C-5型运输机迅速装载美军空勤和地面人员飞往韩国的乌山、群山和大邱等空军基地。1976年3月30日，2架波音747型客机在加纳利群岛发生相撞事故，美军派遣C-141和C-130将50多名幸存者运至美国国内的几座基地。
1978年1月，1枚苏联卫星脱离轨道并在加拿大北部上空解体，MAC派遣1架C-141将美国能源部专家和设备运抵该国阿尔伯塔省的埃德蒙顿，帮助后者搜索上述卫星的放射性残骸。2月，1架C-141将12名烧伤专家运送至田纳西州的韦弗利，帮助诊疗多位在铁路油车爆炸事故中的受伤者。1978年夏季，扎伊尔的沙巴省发生骚乱，法国和比利时军队前往该国实施军事行动，美国空军的C-141出动42架次，向扎伊尔输送货物、燃料和人员。
在当年最后两个月中，C-141多次执行跨国运输任务，包括在11月22日将6名医疗专家及其设备从马萨诸塞州的波士顿运抵阿尔及利亚首都阿尔及尔，为该国身患重病的总统提供治疗。6天后，MAC派遣数架C-141前往圭亚那的琼斯镇，将该地区发生大规模自杀事件之后的911具尸体运至特拉华州多佛空军基地的军用墓地。1978年12月9日，在美国与伊朗的政治关系日趋紧张的情况下，美国空军出动多架C-141和C-5，将大约900名美国驻伊朗工作人员的家属运回美国。
1984年12月11-12日，2架C-141将1架被劫持的科威特民航客机的幸存者以及2名伤员输送至德国的莱茵-梅恩空军基地以及美国本土。虽然外界在这种具有感性特征和新闻价值的事件中通常会忽视C-141的存在，但是这种运输机确实多次出现在镜头里。
在多个火灾易发季节，C-141负责在美国国内将消防员、灭火设备和物资输送至发生大面积火灾的区域，例如1988年8月至10月在怀俄明州和蒙大拿州的黄石国家公园接连发生的13起火灾中，C-141在灭火行动中发挥了特别的重要的作用。
至少有1架C-141在战时状态下被击伤。1994年7月21日，1架参与代号为“提供承诺”人道主义救援行动的C-141B在萨拉热窝上空遭到轻武器射击。当该机在德国莱茵-梅恩空军基地着陆后，发现机身和机翼共有25个弹洞。这次事件之后，西方国家暂停实施往返于萨拉热窝的所有飞行。
在1986年，美国空军就开始将C-141B转交空军预备役部队以及空中国民警卫队。1993年，第一架C-141退役并飞往亚利桑纳州图森的戴维斯-蒙松空军基地飞机维持和再生中心等待拆解。1994年，美国空军部长组织召开的科学顾问委员会会议上就明确，在C-141的飞行时间超过4.5万小时的情况下，机身将会逐渐出现扩散性疲劳，由此破坏该机的安全性。
2000年9月30日（美国空军财政年度终止日），131架C-141（不到该机制造总数的一半）仍在服役状态。在2003年春季的伊拉克战争中，仍有部分C-141参战，但规模小于上一次战争。随着C-17成为空中机动联队的主力运输机，C-141的退役也被迅速提上议事日程。
2004年，最后9架仍在空军正规服役的C-141部署于马奎尔空军基地，空军预备役部队所属的C-141C分别部署于加州的马奇空军基地以及俄亥俄州的莱特-帕特森空军基地，田纳西州的孟菲斯空中国民警卫队基地仍有7架C-141C保持飞行状态。
图示：鸟瞰美国“飞机坟场”。停机坪中停放有多架封存的C-141。它们的使命或是为现存的C-141充当备件“奶牛”或是在需要时经过严格的恢复作业重返蓝天。
